Se desconoce por lo general cuales son las verdaderas causas que provocan el desencadenamiento de esta enfermedad,  pero se estima que el 30% se debe a la destrucción de las glándulas suprarrenales, por algún tipo de cáncer u otra enfermedad.

Por el consumo de esteroides y medicamentos se suele provocar una disminución en la producción de corticoesteroides naturales, por las glándulas suprarrenales.

La enfermedad de Addison también puede provocarse por una reacción autoinmune, que sucede cuando es el mismo cuerpo el que ataca a las glándulas suprarrenales y las células productoras de la hormona suprarrenal.

También aparece en algunos casos aislados de endocrinopatías, principalmente en casos de hipo e hipertiroidismo, diabetes mellitus, entre otras.

Una vez diagnosticada la enfermedad, el afectado tiene que portar consigo una tarjeta que lo identifique, en la cual deben figurar las cantidades de medicamentos que debe utilizar, así como los números de emergencias, hospitales y profesionales que lo atienden, y sobre todo aprender a aplicarse las inyecciones de hidrocortisona ellos mismos.